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苯丙酮尿症

BIOX.CN 2005-4-23 11:36:00 来源:生命经纬
 

  苯丙酮尿症是由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷所致,因患儿尿液中排出大量苯丙酮酸等代谢产物而得名。pKU是氨基酸代谢障碍中较常见的一种,属常染色体隐性遗传。其发病率随种族而异,约为 l/6000~l/25000,我国发病率约为1/16500。

     【发病机制】

  苯丙氨酸是人体代谢过程中必需的氨基酸之一,正常小儿每日需要的摄人量约为200-500mg,其中1/3供蛋白合成,2/3则通过肝细胞中苯丙氨酸-4-羟化酶的作用转化为酪氨酸,以供给合成甲状腺素、肾上腺素和黑色素等多种用途。在苯丙氨酸羟化作用过程中除了paH外,还必须有辅酶四氢生物蝶呤的参与,人体内的BH4。来源于鸟苷三磷酸(GTP),在其合成和再生途径中必须经过鸟苷三磷酸环化水合酶(GTP-CH)、6-丙酮酰四氢蝶呤合成酶(6-pts)和二氢生物蝶呤还原酶(DHPR)的催化。PAH、GTP-CH、DHPR等3种酶的编码基因已经分别定位于12q24.1、14qll、4p15.1-p16.1;对6-PTS编码基因的研究还在进行中。任一上述编码基因的突变都有可能造成相关酶的活力缺陷,致使体内苯丙氨酸发生异常累积。

  本病按酶缺陷不同可大致分为典型和BH4缺乏型两种:典型PKU是由于患儿肝细胞缺乏苯丙氨酸-4-羟化酶(PAH),不能将苯丙氨酸转化为酪氨酸,因此,苯丙氨酸在血、脑脊液、各种组织和尿液中的浓度极度增高,同时产生了大量苯丙酮酸、苯乙酸、苯乳酸和对羟基苯乙酸等旁路代谢产物并自尿中排出。高浓度的苯丙氨酸及其旁路代谢物即导致脑细胞受损。同时,由于酪氨酸来源减少,致使甲状腺素、肾上腺素和黑色素等合成也不足。BH4缺乏型PKU是由GTP-CH、6-PTS或DHPR等酶缺乏所导致,BH4是苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸等芳香氨基酸在羟化过程中所必需的共同的辅酶,缺乏时不仅苯丙氨酸不能氧化成酪氨酸,而且造成多巴胺,5-羟色胺等重要神经递质的合成受阻,加重了神经系统的功能损害,故BH4缺乏型PKU的临床症状更重、治疗亦不易。

     绝大多数本病患儿为典型PKU病例,仅1%左右为BH4缺乏型,后者约半数系6-PTS缺陷所致。

     【临床表现】

  患儿出生时都正常,通常在3-6个月时始初现症状。1岁时症状明显。

     (一)神经系统 以智能发育落后为主,可有行为异常、多动甚或有肌痉挛或癫痫小发作,少数呈现肌张力增高和健反射亢进。BH4缺乏型PKU患儿的神经系统症状出现较早且较严重:常见肌张力减低,嗜睡和惊厥,智能落后明显;如不经治疗,常在幼儿期死亡。

     (二)外貌 患儿在出生数月后因黑色素合成不足,毛发、皮肤和虹膜色泽变浅。

  (三)其他 呕吐和皮肤湿疹常见;尿和汗液有鼠尿臭味。

     【诊断】

  本病为少数可治性遗传代谢病之一,应力求早期诊断与治疗,以避免神经系统的不可逆损伤。由于患儿在早期不出现症状,因此,必须借助实验室检测。

       (一)新生儿期筛查 新生儿喂给奶类3日,用厚滤纸采集其外周血液,晾干后即可寄送至筛查实验室。其苯丙氨酸浓度可以采用Guthrie细菌生长抑制试验半定量测定;亦可在苯丙氨酸脱氢酶作用下进行比色定量测定,后者的假阴性率较低。当苯丙氨酸含量>0.24mmol/L(4mg/dl),亦即两倍于正常参考值时,便应复查或采静脉血定量测定苯丙氨酸和酪氨酸。通常,患儿血浆苯丙氨酸可高达 1.2mmol/L(20mg/dl)以上。

     (二)尿三氯化铁试验和2,4一二硝基苯肼试验 两者都是检测尿中苯丙酮酸的化学呈色法。由于其特异性欠佳,有假阳性和假阴性的可能,一般用作对较大儿童的初筛。

     (三)血浆游离氨基酸分析和尿液有机酸分析 血浆和尿液的氨基酸、有机酸分析不仅为本病提供生化诊断依据,同时也可鉴别其他可能的氨基酸、有机酸代谢缺陷。

     (四)尿蝶呤分析 应用高压液相层析(HPLC)测定尿液中新蝶呤和生物蝶呤的含量,可以鉴别各型PKU:PAH缺乏的患儿尿中蝶呤总排出量增高,新蝶呤与生物蝶呤比值正常;DHPR缺乏患儿呈现蝶呤总排出量增加,四氢生物蝶呤减少;6-PTS缺乏患儿则呈现新蝶呤与生物蝶呤比值增高,新蝶呤排出量增加;GTPCH缺乏患儿呈现蝶呤总排出量减少。

     (五)酶学诊断PAH仅存在于肝细胞中,因而它的活性检测比较困难。其他3种酶的活性都可采用外周血中红、白细胞或皮肤成纤维细胞测定。

     (六)DNA分析 目前对PAH和DHPR缺陷可用DNA分析方法进行基因诊断。但由于基因的多态性众多,分析结果务须谨慎。

     【治疗】

  诊断一旦肯定,应立即给予积极治疗,治疗开始时年龄愈小,效果愈好。

     (一)低苯丙氨酸饮食 对婴儿可喂给特制的低苯丙氨酸奶粉;为幼儿添加辅食时应以淀粉类、蔬菜和水果等低蛋白质食物为主。由于苯丙氨酸是合成蛋白质的必需氨基酸,缺乏时亦会导致神经系统损害,故仍应按每日30-50mg/kg适量供给,以能维持血中苯丙氨酸浓度在 0.12~0.6mmol/L(2~10mg/dl)为宜。饮食控制至少需持续到青春期以后。

     (二)Bo4、5-羟色氨酸和L-DOPA   BH4缺乏型PKU患儿除饮食控制外,尚应给予此类药物。

     【预防】

  对有本病家族史的夫妇必须采用DNA分析或检测羊水中蝶呤等方法对其胎儿进行产前诊断。




阅读: 责任编辑:冰瀑

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