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听听超级病菌与人类的对话
 BIOX.CN  来源：北京青年报    2010年08月20日
　　我们就是最近《柳叶刀》杂志报道的“超级病菌”。英国医生认为我来自于印度，而且带有一种耐药基因——金属β内酰胺酶-1，所以，把我们细菌的名字前面加上了“NDM-1”，代表了“新德里金属β内酰胺酶-1(New  Delhi  metallo-β-lactamase  1)”的英文缩写。我们对抗菌药物的抵抗力超强，只要我们钻进病人的体内，又得到了适合我们生长繁殖的环境，许多抗菌药物都对我们无可奈何。因此把我们称为“NDM-1超级病菌”。  



　　英国医生说，感染了我们“超级病菌”的部分病人在一年内曾经去过印度或巴基斯坦接受手术治疗，因此怀疑我们来源于印度或亚洲南部。说我们一定来自于印度，也实在有点冤枉。的确有可能是英国人在印度医院做手术时，由于抵抗力下降，受到我们感染。然后我们藏在这些病人的体内，跟着他们坐上回国的飞机，来到英国、美国，甚至周游世界。但也有可能是我们原本在其他国家的病人身上，随着他们来印度做手术，带进了印度医院，又在印度的医院里到处传播。  



　　其实，你们人类根本不用探究我们来自于何方，因为我们就是你们人类自己创造出来的。你们发明了那么多的抗菌药物，无论我们是否引起你们人类生病，你们都到处滥用，把我们挤兑得无法生存。你们以为这世界上只有你们人类是最强大的呀!  那就错了!  我们虽然非常渺小，但我们也不都是软弱可欺的。我们会在那些抗菌药物的压力下，逐渐进化，改变我们的遗传基因，加上那个被你们称为“NDM-1”的耐药基因“程序”，“破解”了抗菌药物的“密码”，产生了对抗菌药物的耐药性，继续在这种恶劣的抗菌环境下生存。我们的遗传基因中，还有一个像电脑“活动硬盘”一样的基因单位，被你们称为“整合子”。我们身上的“整合子”会“拷贝”其他细菌身上像“NDM-1”一样的耐药基因，也会把这些耐药基因像传播“木马病毒”一样传给我们的下一代，甚至传播给其他种族的细菌们，使我们都成为能够战胜抗菌药物的“超级病菌”，和你们人类PK一下，看看是谁更强大!  哈哈!  这下你们人类就知道了吧!  我们实际上来自于你们人类自己，是人类把我们逼得“超级”了，磨炼成了“超级病菌”的!  因此说，人类创造了我们!  



　　你们人类害怕了吧!  我们“超级病菌”在英国“杀人”的新闻刚刚发布就引起许多人的恐慌，生怕我们像甲流和非典一样在人类中引起大流行。哈哈!  你们人类又错了!  我们的原则是“人不犯我，我不犯人”，而且我们也会专捡“软柿子”捏。所以你们人类把我们称为“条件致病菌”。我们常常活跃在医院中，你们一方面想用抗菌药物杀我们，另一方面又给你们自己的病人用那么多的免疫抑制剂、激素，使他们的抵抗力下降，再加上你们不断地做手术、做各种穿刺，我们当然就可以乘虚而入，钻进那些病人体内了!  你们人类中那些穿梭在病人之间的医务人员，还把我们从一个病人身上带到另一个病人身上，使我们得以到处传播。难道这都是我们细菌的错误吗？你们人类不应该好好反省一下自己吗？  



　　我们今天和你们人类对话，就是想告诉你们，尤其是你们人类中的医务人员：我们生活在同一个地球上，我们并不都是你们人类的敌人，你们不要滥用抗菌药物，滥杀我们中的无辜；你们人类中的那些病人也并不一定都病得那样严重，你们不要过度医疗，不要滥用免疫抑制剂，不要过多地进行手术或穿刺，使我们能够很顺利地钻进他们的体内；你们人类中的那些医务人员和病人家属，也不要不洗手，把我们带来带去，使我们到处传播；更不要把你们人类的错误统统归罪于我们，写出什么新闻，骂我们是“超级病菌”，吓唬你们人类自己，炒作我们的来源，在你们人类中争论不休。希望你们人类好自为之。  



　　■文/蔡晧东（北京地坛医院）



细菌耐药怎么办？

　　过去，人们最担心的超级耐药菌是耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），而万古霉素是治疗MRSA感染最有效的抗菌药物，但是，也早已出现了耐万古霉素肠球菌（VRE）。现在又出现了能抵御一切抗生素的NDM-1，实在是让人们感到岌岌可危，也许有一天人类患病后无药可用。  



　　面对全球性的细菌耐药，如果能从根源上找到原因，有可能解决这一难题。细菌耐药分为天然耐药性和获得耐药性，前者是指细菌天生就拥有的耐药性，而后者是在后天的生存环境中产生的。例如，当人类长期应用抗生素时，占多数的敏感菌株不断被杀灭，耐药菌株就大量繁殖，代替敏感菌株，使得细菌对某种和某些药物的耐药性不断升高。尽管细菌的天然耐药和获得耐药孰重孰轻存在争论，但获得耐药已经是当今人与生态环境的一个突出现象。  



　　面对这种情况，当然有不同的对待方式。一些科学家认为，对待细菌耐药只能用杀伤力更强大的药物来消灭耐药菌，这就是大棒政策。因为人类可以利用科技的力量战胜一切，更何况小小的细菌。这不仅是一些主流科学家的观念，而且更符合大量制药厂商的利益。在这样的思路之下新药研制层出不穷，而针对细菌耐药特点的科研成果也不断出现。  



　　细菌耐药的生物和药理学原因有两个，一是细菌基因组上抗生素作用靶点的基因突变，使抗生素失去作用；二是细菌获得了编码特殊酶的基因，这种酶可以分解抗生素，使抗生素失去活性，这样的基因就是耐药性基因。这种基因位于细菌细胞内称为质粒的环状DNA上。质粒可以从一个细菌进入另一个细菌，耐药基因也从一个细菌传到另一个细菌。因此，美国伊利诺依大学的化学家保罗·赫根勒特尔发现了一种可以将携带耐药基因的质粒从细菌细胞内驱逐出去的方法。从这种原理入手，可以研发更新的摧毁耐药细菌的药物。  



　　还有研究人员提出，可以针对细菌赖以抗药的酶来杀灭耐药菌。例如，β-内酰胺类药物是临床应用最广泛的抗菌药物，而一些细菌由于有灭活酶或钝化酶，可以抵御抗生素的攻击。英国研究人员这次在南亚和英国病人身上发现的这种耐药菌就是一种拥有β-内酰胺酶新基因的细菌，故称为“新德里金属β内酰胺酶”，几乎所有抗生素都对它无效，其中包括效力最强的碳青霉烯类。  



　　一些研究人员认为，可以针对这类耐药的细菌联合应用酶抑制剂。例如，拥有β-内酰胺酶的细菌可抵御β-内酰胺类抗菌药，因此可应用另一些能抵抗此酶的抗菌药物，如甲氧西林、苯唑西林等均能对抗金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶。但是，对待新的有强大耐药性的NDM-1是否有别的有效药物需要临床实践来检验，而且这样做势必增加抗生素的用药量和种类，也会造成更多细菌的耐药性。  



　　不过，随着新的抗菌药的出现，细菌也会产生新的耐药性，人类可以不断生产新药这种大杀伤力的矛，而细菌则会相应生成抵御新药的强大的盾。如此，人类就会与细菌产生绞杀与反绞杀、围剿与反围剿的征战。在这样的战争中，谁是胜利者，何时是战争的尽头，谁都难以预测。  



　　当然，对待细菌耐药的另一种方法就是用软的一手，即给予胡萝卜，与细菌和平相处或井水不犯河水。对细菌采用软实力并非是不用抗生素来抑制和杀灭细菌从而治病救人，而是要有针对性地用药和少用药，不能动辄就用抗生素去招惹细菌，否则就会让其适应抗生素并产生耐药性。现在，英国已经强行用这样的方法来对付细菌的耐药。例如，早在2004年，英国国家医疗服务系统所属的“全国卫生与临床学会”就出台规定，医生不得给患有轻微耳道感染、咽喉痛、扁桃体发炎、感冒、咳嗽、鼻窦炎、支气管炎的病人开具抗生素类药品处方，取而代之的是让患者回家休息或服用止痛片。因为抗生素类药品不但对缓解症状没什么帮助，还会产生不小的副作用，包括导致细菌耐药。  



　　而在中国，不仅没有这样的强制性措施，反而因种种原因在滥用抗生素，例如以药养医模式下的滥用药物和过度医疗造成抗生素的大量应用，从而造成了许多细菌的耐药性和很多抗生素的无效。  



　　其实，以普通的感冒而言，百分之七八十的感冒是由病毒引起的，不需要用抗生素。只有一小部分由细菌引起的感冒或感冒后期受到细菌感染可以用抗生素治疗。而确定是否用抗生素是需要查血来确认的。通常患感冒后5天是患病节点，如果血样显示白血球增多，说明有细菌感染，应开始使用抗生素；如果白血球正常或略减少，就无需用抗生素。然而，这样的治疗不仅医生不会采用，就连患者也会认为麻烦。所以，治疗时图省时省事会开一大堆药，其中包括多种抗生素。如果医生在医疗实践中采用少用抗生素和针对性使用抗生素的方法，就可能减少抗生素的滥用和过度使用，这也是对细菌所采用的一种软措施，从而减少细菌的抗药性。  



　　细菌抗药其实大部分是人为因素造成的，对此采用胡萝卜政策也许要比采用大棒政策要强得多。



　　■文/张田勘



超级细菌会否带来世界末日？

          最近有很多媒体纷纷报道了，超级细菌的情况众说纷纭，其中不乏混淆概念者。紫金葫芦就给大家详细的说说NDM-1和超级细菌。先先说明一下超级细菌的情况。抗药性细菌引发的疾病是全球性问题，在NDM-1没有出现以前，其中威胁最大的是耐万古霉素肠球菌（VRE）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），它们都是普通抗生素无法对付的“超级细菌”。  

　　其中VRE从名字就可以知道，万古霉素对它是没有效果的，而MRSA对众多抗生素都具备抗性，唯独对万古霉素是敏感的。这两种已经存在的超级细菌是完全不同于8.11日在thelancet论文发表的NDM-1的。他们不仅概念不同，而且可能引起的致病范围和严重程度是完全不同的，可是这次很多媒体大幅报道了万古霉素对最近刚刚出现的NDM-1的作用，混淆了超级细菌和ndm-1的概念。



　　以上所说两种超级细菌早已存在。但是这次《柳叶刀》杂志提出的超级细菌是不同与以上两种的，其实这不是细菌，而是一种内酰胺酶。新德里金属－β－内酰胺酶1。简称NDM-1.这是一种能使细菌产生对替加环素（en:tigecycline）与克里斯汀（en:colistin）之外，包括广效抗生素碳青霉烯类（en:carbapenem）等抗生素产生耐药性的DNA质粒；甚至对部分患者来说，所有抗生素皆无效用，因此携带这种基因的细菌在2010年发现当时的新闻报道中被称之为“超级细菌”。它能生成一种叫做碳青霉烯酶的β-内酰胺酶。目前没有开发专门针对NDM-1的药物。至今已发现一些克雷伯氏肺炎菌和大肠杆菌的菌株携带有此基因，但是该基因可以通过基因水平转移从一个菌株转移到另一个。



　　目前发现携带此基因的克雷伯氏肺炎菌和大肠杆菌，都属于革兰氏阴性菌，这种病菌一般对先锋霉素、氨基糖类（链霉素、庆大霉素、卡那霉素等）、氯霉素、多粘菌素等敏感。但是易于耐药。当他们携带这种基因以后，将会只对替加环素和硫酸粘杆菌素（colistin）具有相对敏感效果。其他抗生素包括非常新型的碳青霉烯类的广谱抗生素都是对携带这种基因片段的细菌无效的。



　　下面介绍下论文中提到的两种目前可以有一定效果的药物。



　　替加环素英文名Tigecycline，tygacil别名９－叔丁基甘氨酰氨基米诺环素，丁甘米诺环素化学名（4S,4aS,5aR,12aS）-4,7-双（二甲氨基）-9-[（叔丁基氨基）乙酰胺基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺CASRN：220620-09-7本品是一种新型的广谱活性的静脉注射用抗生素，对有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是首个被批准用于临床的静脉内给药的甘氨酰环素类抗生素。其结构与四环素类药物相似。2005年６月美国FDA批准用于成人复杂皮肤及软组织感染（cSSSLs）和成人复杂的腹内感染，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。本品在国内尚处于临床研究，申报生产阶段。应当注意到，替加环素对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也是有活性，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌就是文章开头提到的MRSA.也就是说目前替加环素会MRSA和已知的携带ndm-1的菌株均具备活性。



　　这点需要各位读者注意了。在药物的选择上，替加环素可能更具备优越性。因为替加环素已经被FDA批准些临床治疗。



　　Colistin又名polymyxinE为属于锁环状多胜肽、带阳性电荷抗生素，含有colistinA、colistinB二种成分。其有类似阳离子清洁剂功效，作用在革兰氏阴性杆菌细胞膜上的磷脂质（phospholipids）和酯多醣（lipopolysaccharides），破坏细胞膜通透功能，使细胞质内容物泄流而达菌效果。Colistin对革兰氏阴性菌如Pseudomonasaeruginosa、AB菌引起之疾病有效，Colistin因为毒性的关系，已经有许多年未被用来治疗革兰氏阴性菌的感染症，传统上认为colistin比其它抗生素的效果差，因为多重抗药性格兰氏阴性菌的问题越来越严重，且常造成严重感染，可以对抗这些抗药性菌株的新抗生素短缺，使得polymyxins这种老药再被重新评估10。



　　Bukhary等人报告ㄧ位严重院内感染MDRAB而导致脑膜炎的23岁年轻女性，该患者的血液及脑脊液中接培养出MDRAB，以高剂量imipenem,ciprofloxacin及全身性的colistin治疗无效后改由脑室投予colistin125,000units每天二次，连续使用三周，病患反应良好，且未发现任何副作用11。



　　Michalopoulos等人曾以连续输注的方式注射colistin（2MU/24h）成功治疗ㄧ位41岁A.baumannii菌血症的患者，该患者培养出的菌种为多重抗药性（只对colistin呈敏感性），除此之外，该病患在住院期间亦对多种药物过敏，因此连续输注colistin为其救命治疗方式，病患经该治疗后多重抗药性菌血症消失，且未出现与其它抗生素有交叉过敏（cross-reactivity）现象12。



　　Colistin可分布到肝、肾、心、肌肉及肺部，但其无法通过血脑障壁（在非发炎性脑膜）。Colistin由肾脏代谢，故在肾脏功能不良病患需减量。肾功能正常病患给药剂量为2.5-5.5mg/kg/dayIV或IM，分2-4次给予；此外，为了预防colistin所造成的肾毒性，亦有学者将colistin以nebulizer液体吸入的方式投予，该投药方式非为FDA所核可之使用途径，该药的分解产物会对肺部造成直接的伤害，而发生危及生命的严重副作用，因此建议使用该投药方法时，于给药前再以生理食盐水进行配制，然后立刻以nebulizer使用，须避免久置，以防出现colistin的分解产物13。



　　最近的研究报告指出polymyxins造成肾毒性的发生率及严重度并无以往的研究报告那样常见，也较轻微，立即停药症状即可缓解，避免并用肾毒性和/或神经毒性的药物，注意剂量的调整，小心处理体液及电解质不平衡的问题及使用重症照护设备等因素都有可能使先前研究资料的结果与目前的研究结果不一致



　　可见colistin是因为窄谱抗生素的，针对革兰氏阴性菌的特点，在这次针对NDM,-1抗生素的评比中脱颖而出，因为其较大的毒性副作用本被人们舍弃在一个角落，这次因为ndm-1的出现它再次被科学家所青睐。



　　给大家说明了这些之后，是希望大家明白超级细菌的由来和目前对携带NDM-1的超级细菌们尚且有效的抗生素。可笑的是，一些媒体在没有搞清楚的情况下，竟然大幅报道渲染了万古霉素，万古霉素是对厌氧菌和革兰氏阴性无效的，而目前发现的携带NDM-1的细菌克雷伯氏肺炎菌和大肠杆菌均为革兰氏阴性菌。一些基本的常识都没有搞清楚就随便发表文章，真是让人心惊，心寒。



　　介绍完了杂志中提到的这两种药物，那么我们在看看NDM-1可能引发的后果。ndm-1会有多可怕呢？其实还是相当可怕的。首先就目前所知的携带菌株克雷伯氏肺炎菌和大肠杆菌而言，以携带NDM-1的克雷伯氏肺炎菌为例，这它对人致病性较强，是重要的条件致病菌和医源性感染菌之一。存在于人体肠道、呼吸道。可引起支气管炎、肺炎，泌尿系和创伤感染，甚至败血症、脑膜炎、腹膜炎等。如果这种携带了ndm-1的克雷伯氏肺炎菌感染了患者，常规的抗生素将会不起作用。目前医院还不具备快速检验确定NDM-1基因片段的条件，也就是说，如果现有的携带了ndm-1的克雷伯氏肺炎菌感染了患者，通过患者的表征，医院首先会采取采用普通抗生素治疗，但是携带了ndm-1的克雷伯氏肺炎菌已经对大多数的抗生素产生了抗体，只对替加环素与克里斯汀具备一定的敏感度，所以普通抗生素是没有效果的，这无疑会给治疗增加很大的难度。而且如果在没有严格的隔离措施的情况下，这种不易被抗生素杀死的携带了ndm-1的克雷伯氏肺炎菌可能会继续感染和患者接触过的人，因此受感染的人可能会形成几何倍数的递增。



　　以上仅仅说的是目前所知道的携带NDM-1的克雷伯氏肺炎菌可能造成的后果，现在还是否存在其他致病菌株也是携带NDM-1呢？我们是无法得知的。上文已经提到NDM-1.这是一种能使细菌产生对替加环素（en:tigecycline）与克里斯汀（en:colistin）之外，包括广效抗生素碳青霉烯类（en:carbapenem）等抗生素产生耐药性的DNA质粒，而携带抗性的质粒是可以在不同菌种间转移的，也就是说这种携带抗体的质粒可以由目前发现的克雷伯氏肺炎菌和大肠杆菌这两种细菌，转移到其他菌种，而这种对大多数广谱抗生素有抗体的特性是不变的。目前发现携带NDM-1的菌株仅仅是克雷伯氏肺炎菌和大肠杆菌，以后会有多少种致病菌携带NDM-1，我们是无法知道的。这种先例不是没有的，文章最开头提到的两种超级细菌之一vre就有这种现象吗，在临床上一部分病例在感染VRE前就出现了耐药葡萄球菌生长。专家由此推测，有可能是葡萄球菌把其耐药质粒基因传播给肠球菌，从而产生VRE。可以这样想象，NDM-1可能会造就更多种类的类似VRE的细菌出现。



　　这么给大家打个比方吧，抗生素能治病，是因为它对致病菌有作用，这个ndm-1就好比给了致病菌一个防弹衣，原来能打进去的抗生素，现在打不进去了，不起作用了，那就得不到治疗了。而且这个细菌一旦携带了NDM-1后还有一定的欺骗性，如果还按照对待原来病菌的方式来对付它，那就补管用了，等发现不管用再用针对的药物治疗，就可能延误的好的治疗时机了。



　　以上对此的解释就是，如果这种病菌大规模流行的话，现有的任何药物都不能筛选出对经过这种ndm-1质粒转录过的细菌特别有效的抗生素。注意，这种病菌是没有特别有效的抗生素的，目前Tigecycline和Colistin对现有的携带NDM-1的克雷伯氏肺炎菌和大肠杆菌还是有一定效果的。但是这种被西方医学体系判定为无药可解的在中药体系中不是无药可治的。中药对很多致病菌的治疗机制至今不能为西方医学所解释。历史的经验告诉我们，无论是sars还是甲流，中药总有更好的疗效，如果NDM-1携带菌能够掀起一场瘟疫浩劫，相信我们博大精深的中医依旧是能够创造西医体系不能解释的奇迹的。
 
    
 


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